Сахарный диабет - вся правда о лекарствах

Доктор Петрунин Основная цель написания этой статьи-дать возможность всем посетителям сайта понять смысл основных исследований последних лет в области лекарственного лечения сахарного диабета 2 типа.

Начнём со статьи "Диабет : смертность и инсулин"опубликованной 02.07.08.. Задачей исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) была проверка гипотезы о том, что снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) у больных сахарным диабетом 2 типа до нормального уровня (ниже 6,0%)(а на русском языке - снижение уровня сахара в крови до 5.5 ммоль/л и ниже) будет уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений в сравнении со  стандартной, на сегодняшний день, стратегией достижения уровня HbA1c 7,0–7,9% (уровень сахара в крови 8-9.5 ммоль/л). Однако оказалось, что не смотря на успешное снижение уровня сахара в группе интенсивного контроля гликемии (ИКГ)(на русском языке - группа лечившаяся более высокими дозами и более широким ассортиментом сахароснижающих средств) смертность в ней была намного выше чем в 2-х остальных группах лечившихся стандартно ,т.е. меньшими дозами и более узким спектром сахароснижающих средств. Надо отметить, что эта сенсационная статья была опубликована в одном из самых солидных и консервативных североамериканских медицинских журналов-New England Journal of Medicine на страницы которого ни в коем случае не допускаются статьи вызывающие сомнение! Таким образом сегодня,благодаря исследованию ACCORD,стало совершенно ясно что, современные лекарственные сахароснижающие средства опаснее самого сахарного диабета! А вот как объяснить с научной точки зрения этот опасный побочный эффект? Поскольку наивно-глуповатое объяснение этого факта приводимое в оригинальной статье не выдерживает никакой критики, я хочу предложить посетителям сайта свою версию но прежде чем приступить к изложению своей точки зрения,я хотел бы оговориться. Прежде всего, я ни в коем случае не хочу,что бы у посетителей сайта сложилось мнение о том, что я ни в грош не ставлю мнение серьёзных учёных проводивших исследование ACCORD. Только нужно понимать за чьи деньги проводятся подобные исследования и какова их цель! Так вот предполагаемой целью исследования ACCORD было доказать положительное влияние массивной сахароснижающей терапии на здоровье больных сахарным диабетом и как результат увеличить объём продаж этих самых сахароснижающих лекарств. Результат исследования оказался противоположным,десятки миллионов долларов выброшены на ветер, а исполнителям(серьёзным учёным) пришлось в выводах не называть вещи своими именами, дабы не "покусать кормящую руку" заказчика-всемогущих фармакологических корпораций производителей инсулина и других сахароснижающих препаратов !

В испытании ACCORD использовались следующие сахароснижающие средства :метформин(сиофор,глюкофаж,метфогамма), инсулины , стимуляторы секреции инсулина (МАНИНИЛ, ГЛЮРЕНОРМ, ДИАБЕТОНMR, АМАРИЛ, ГЛИБЕТИК, ГЛИМЕПИРИД, ГЛИРИД, ДИАПИРИД, МЕГЛИМИД, ОЛТАР, ГЛИБОМЕТ, ГЛЮКОВАНС , НОВОНОРМ) , тиазолидиндионы (РОГЛИТ, ДИАГЛИТАЗОН, ПИОЗ). Из этого списка подозреваемых сразу следует исключить метформин - препарат применяющийся вот уже более 20 лет и полностью доказавший свою безвредность(см. ниже статью о метформине ). А вот у всех остальных груп лекарственных препаратов что называется "рыльце в пушку". Ещё в 90-х годах прошлого столетия серьёзными научными исследованиями было доказано вредное влияние избытка инсулина на человеческий организм . Было установлено ,что избыток инсулина приводит к развитию "метаболического синдрома"(повышенный риск заболевания сердечно-сосудитыми заболеваниями на фоне повышенного артериального давления и ожирения),ухудшает основную причину сахарного диабета 2 типа - сниженную чувствительность клеток к собственному инсулину(инсулинорезистентность),повышает риск заболевания ифарктом миокарда и инсультом, онкологическими заболеваниями - раком простаты,
поджелудочной и молочной желёз. Таков далеко не полный список проблем связанных с повышенным уровнем инсулина . Важно отметить, что у большинства больных сахарным диабетом 2 типа поджелудочная железа вырабатывает нормальное (от 6 до 20 единиц инсулина в сутки) или избыточное (более 20 единиц в сутки) количество инсулина . Вероятно в этом и кроется основная причина повышенного уровня смертности больных сахарным диабетом 2 типа пользующихся инсулином и стимуляторами секреции инсулина .Тиазолидиндионы (РОГЛИТ, ДИАГЛИТАЗОН, ПИОЗ) так-же повышают заболеваемость инсультом и инфарктом миокарда и вызывают ожирение (см.ниже статьи о розиглитазонe ). Новый класс сахароснижающих препаратов представленный на сегодняшний день Баетой (Эксенатид) в инъекциях и таблетированной Янувией (Ситаглиптин) так же не блещет новизной - основной механизм действия - всё то же повышение уровня секреции инсулина.

доктор Петрунин Д.Г.

Абстракты основных исследований последних лет в области лекарственного лечения сахарного диабета 2 типа

Диабет: смертность и инсулин. В испытании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) проверялась гипотеза, что снижение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа до нормального уровня (ниже 6,0%) будет предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений в сравнении со стратегией достижения стандартного на сегодняшний день уровня HbA1c 7,0–7,9%. Однако выявление увеличения смертности в группе интенсивного контроля гликемии (ИКГ) привели к досрочному прекращению этой ветви испытания в феврале 2008 г.* В номере New England Journal of Medicine за 12 июня исследователи доложили влияние ИКГ на смертность и первичную комбинированную конечную точку среди всей популяции испытания и в предусмотренных подгруппах пациентов.

Методы и ход исследования.

Испытание проводилось в 77 центрах США и Канады при поддержке Национального института Сердца, Легких и Крови. Включались больные СД 2 типа, имеющие HbA1c 7,5% и более в возрасте от 40 до 79 лет с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, либо в возрасте от 55 до 79 лет с доказанным атеросклерозом, альбуминурией, гипертрофией левого желудочка или, по крайней мере, с двумя дополнительными факторами сердечно-сосудистого риска (дислипидемия, артериальная гипертензия, курение, ожирение). Основными критериями исключения были частые или недавние серьезные гипогликемии, невозможность домашнего контроля гликемии или инъекций инсулина, индекс массы тела >45 кг/м2, уровень креатинина сыворотки крови >133 мкмоль/л или другие серьезные заболевания. Участники испытания были рандомизированы на ИКГ (любыми современными средствами) с целью снижения HbA1c ниже 6,0% или на стандартный контроль гликемии (СКГ) до достижения уровня HbA1c 7,0–7,9%. Кроме того, согласно двойному 2×2 факториальному дизайну, участники также получали интенсивную антигипертензивную терапию (систолическое артериальное давление [САД] <120 мм рт. ст.) или стандартную антигипертензивную терапию (САД <140 мм рт. ст.), фенофибрат или плацебо в дополнение к симвастатину для достижения хорошего контроля холестерина липопротеидов низкой плотности. Фрагменты испытания, исследующие эффективность снижения АД и липидов, продолжаются, однако участники группы ИКГ переведены на СКГ. Первичной конечной точкой испытания была комбинация нефатального инфаркта миокарда (ИМ), нефатального инсульта и смерти от сердечно-сосудистой причины.

Результаты.

Всего включен 10 251 пациент. Средний возраст участников составил 62,2±6,8 года, женщины – 38%, длительность СД – 10 лет, средний уровень HbA1c – 8,1% (межквартильный интервал 7,6–8,9%). Средняя продолжительность наблюдения составила 3,5 года. В течение первых 4 месяцев уровни HbA1c между группами стали значимо различаться: 6,7% в группе ИКГ против 7,5% в группе СКГ. Соответственно стабильные уровни HbA1c 6,4% и 7,5% были отмечены через 1 год наблюдения и сохранялись до конца испытания. Более низкие уровни HbA1c в группе ИКГ достигались более частым использованием сахароснижающих препаратов всех классов и их комбинаций, в том числе метформина (95% против 87% при СКГ), стимуляторов секреции инсулина (87% против 74%), тиазолидиндионов (92% против 58%), инсулинов (77% против 55% соответственно). В сравнении с группой СКГ при ИКГ достоверно чаще отмечались эпизоды гипогликемии (3,1% против 1,0% в год, в том числе потребовавших медицинской помощи – 10,5% против 3,5%; р<0,001), более высокая прибавка массы тела (за 3 года – на 3,5 и 0,4 кг соответственно, в том числе >10 кг – у 27,8% против 14,1%; р<0,001) и признаки задержки жидкости (70,1% против 66,8%; р<0,001). За время наблюдения различия между группами в частоте первичной конечной точки не достигли достоверности: 6,9% при ИКГ против 7,2% при СКГ (отношение рисков [ОР] – 0,90; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,78–1,04; р=0,16). При этом риск нефатального ИМ был ниже в группе ИКГ (3,6% против 4,6% при СКГ; ОР – 0,76; 95% ДИ 0,62–0,92; р=0,004), но риск смерти от сердечно-сосудистой причины – выше (2,6% против 1,8%; 95% ДИ 1,04–1,76; р=0,02), а риск инсульта – сопоставимым (1,3% против 1,2% соответственно; ОР – 1,06; 95% ДИ 0,75–1,50; р=0,74). Как сообщалось ранее, общая смертность в группе ИКГ оказалась выше, чем при СКГ (5,0% против 4,0% соответственно; ОР – 1,22; 95% ДИ 1,01–1,46; р=0,04). При этом кривые смертности между группами стали расходиться через 1 год, и различия сохранялись до конца наблюдения. Эффект ИКГ на общую смертность прослеживался во всех подгруппах больных и сохранялся в статистических моделях с коррекцией на антигипертензивную и липидснижающую терапию. Анализ причин повышенной смертности при ИКГ в зависимости от эпизодов гипогликемии, различий в использовании препаратов (включая розиглитазон) и изменения массы тела не выявили каких-либо объяснений данного факта.

Выводы.

В испытании ACCORD у больных СД 2 типа высокого риска применение ИКГ с целью достижения нормального уровня HbA1c в сравнении со стандартной сахароснижающей терапией в течение 3,5 лет привело к увеличению общей смертности без достоверного снижения риска основных сердечно-сосудистых событий. Эти находки выявили ранее неизвестный вред ИКГ, который, по мнению исследователей, мог быть вызван либо быстрыми темпами снижения HbA1c, либо самим низким уровнем HbA1c. Однако истинная причина увеличения смертности при ИКГ у больных СД данного профиля остается пока невыясненной.

Источник.

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. June 12, 2008;358:2545-59

Инсулинотерапия повышает риск заболевания раком поджелудочной железы

В США рак поджелудочной железы (РПЖ) занимает четвертое место в структуре смертности от рака как у мужчин, так и у женщин. Установленными факторами риска РПЖ являются курение, ожирение и семейный анамнез заболевания. Связь между сахарным диабетом 2 типа (СД2) и РПЖ более сложная. С одной стороны, СД2 может развиваться вследствие РПЖ. С другой стороны, накапливаются данные, что СД2 играет важную роль в канцерогенезе данной онкопатологии. Сведения о связи вида сахароснижающей терапии с РПЖ практически отсутствуют. В этой связи исследователи ракового центра Андерсона (M.D.Anderson Cancer Center) техасского университета провели исследование случай-контроль, основанного на большой госпитальной базе данных.

Методы и ход исследования.

Исследование в центре началось в 2004 г. с целью выяснения роли экологических и генетических факторов в развитии РПЖ. Для настоящего анализа в качестве «случаев» включались все пациенты с впервые выявленной в 2004–2008 гг. и подтвержденной морфологически протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. Соответствующие по возрасту, полу и расе «контроли» набирались среди практически здоровых лиц, как правило, близких, но не кровных, родственников или знакомых больных, находящихся в центре по поводу онкопатологии не желудочно-кишечного тракта и не связанной с курением. «Контроли» не имели генетической связи со «случаями». Все участники ранее не болели онкопатологией.
Квалифицированный персонал собирал интересующую информацию с помощью структурированного и валидного опросника. Регистрировались демографические данные, наличие известных факторов риска РПЖ, СД2 (включая возраст и год установления диагноза, вид сахароснижающей терапии и ее продолжительность).
Статистический анализ связи клинических параметров и различных сахароснижающих средств проводился методом многофакторной логистической регрессии с коррекцией на возраст, пол, расу, курение, употребление алкоголя, индекс массы тела, семейный анамнез РПЖ, длительность СД2 и использование инсулина. Поскольку многие пациенты использовали комбинированную сахароснижающую терапию, препараты и их комбинации изменялись во времени, а число больных с монотерапией было небольшим, заключительный анализ был проведен в подгруппах участников, когда-либо или никогда не использовавших инсулин, стимуляторы его секреции, метформин и тиазолидиндионы.

Результаты.

В исследование вошли 973 «случая» (в т.ч. 259 больных СД2) и 863 «контроля» (в т.ч. 109 больных СД2). Группы были сопоставимы по полу и образовательному уровню, но среди «контролей» было меньше лиц с черной кожей и в возрасте старше 70 лет.
Во всей популяции исследования факторами, независимо связанными с риском развития РПЖ, оказались курение (отношение шансов [ОШ] – 1,45; р<0,001), потребление алкоголя (ОШ – 1,25; р=0,043), семейный анамнез РПЖ (ОШ – 1,62; р<0,001), избыточная масса тела (ОШ – 2,58; р<0,001) и ожирение (ОШ – 4,21; р<0,001). СД2 также увеличивал риск РПЖ в 2,37 раза (95% доверительный интервал [ДИ] 1,84–3,06; р<0,001), в том числе при длительности заболевания до 2 лет ОШ составило 4,50 (р<0,001), от 3 до 5 лет – 1,71 (р=0,04), более 5 лет – 1,52 (р=0,028).
Частота использования инсулина, стимуляторов секреции инсулина (производных сульфонилмочевины и меглитинидов), метформина и других сахароснижающих средств в группах «случаев» и «контролей» была сопоставимой.
Во всей популяции участников исследования применение стимуляторов секреции инсулина и тиазолидиндионов недостоверно увеличивало риск РПЖ (ОШ – 1,78; р=0,231 и ОШ – 1,08; р=0,0883 соответственно). Напротив, терапия метформином сопровождалась статистически значимым снижением риска РПЖ (ОШ – 0,38; 95% ДИ 0,21–0,67; р=0,001).
При анализе только больных СД2 использование инсулина и стимуляторов его секреции увеличивало риск РПЖ в 4,99 и 2,52 раза соответственно (р<0,001 и р=0,005), в то время как лечение метформином снижало этот риск на 62% (ОШ – 0,38; 95% ДИ 0,22–0,69; р=0,001). Терапия тиазолидиндионами сопровождалась недостоверным трендом к увеличению риска заболевания (ОШ 1,55; р=0,213).
При анализе участников, никогда не использовавших инсулинотерапию, связь стимуляторов секреции инсулина с повышенным риском РПЖ и метформина с канцеропротективным эффектом сохраняла статистическую значимость (ОШ – 3,82; р=0,001 и ОШ – 0,44; р=0,019 соответственно).
После исключения участников с длительностью СД2 ≤ 2 лет (что делало маловероятным включение больных СД, вызванным РПЖ) инсулинотерапия и применение метформина соответственно увеличивала и снижала риск развития РПЖ (ОШ – 5,04; р<0,001 и ОШ – 0,41; р=0,020). Напротив, связь стимуляторов инсулина с РПЖ утратила статистическую значимость (ОШ – 1,74; р=0,160), хотя число «случаев» и «контролей» было небольшим (n=48 и n=20 соответственно).
Относительно краткосрочное (≤ 2 лет) применение инсулина и стимуляторов его секреции сопровождалось значимо высоким риском РПЖ (ОШ – 11,3; р<0,001 и ОШ – 4,94; р=0,001). В то же время терапия метформином снижала этот риск (ОШ – 0,34; р=0,001). Напротив, при длительной сахароснижающей терапии (>5 лет) статистическая связь с риском РПЖ оставалась только для метформина (ОШ – 0,18; р<0,001).
После исключения больных СД2 длительностью ≤ 2 лет применение более 5 лет метформина подтвердило его протективный эффект в отношении РПЖ (ОШ – 0,30; р=0,005). Длительная инсулинотерапия, напротив, демонстрировала повышенный риск развития РПЖ (ОШ – 2,78; р=0,049).

Выводы.

В данном исследовании случай-контроль впервые показана статистически значимая связь между видом сахароснижающей терапии и риском развития РПЖ. В частности, применение метформина, особенно длительное (более 5 лет) значительно снижало риск РПЖ в сравнении с больными СД2, никогда не использовавшими этот препарат. Кроме того, полученные данные свидетельствуют о том, что терапия с помощью инсулина или стимуляторов его секреции сопровождается увеличением риска РПЖ. Последнее наблюдение, в силу небольшого числа случаев, требует подтверждения в крупном клиническом исследовании.
Дизайн исследования не позволил установить, с чем связан меньший риск РПЖ при терапии метформином – с менее тяжелым СД2, для лечения которого был выбран метформин, или с лучшим контролем СД2 при терапии метформином, или с его непосредственным антинеопластическим действием (последнее установлено в экспериментах). Тем не менее, если канцеропротективный эффект препарата подтвердится в дальнейших исследованиях, метформин может стать хорошим средством для первичной профилактики РПЖ у больных СД2, заключают авторы публикации.

Источник.

Li D., Yeung S.C., Hassan M.M. et al. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. Gastroenterology. August 2009;137(2):482-8.

Осторожно розиглитазон (Роглит, Авандия)!

Применение розиглитазона может увеличивать риск развития инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти. Тиазолидиндионы, агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом гамма (PPAR-g), широко используются в качестве сахароснижающих средств у больных сахарным диабетом типа 2. Розиглитазон (Avandia, GlaxoSmithKline) был одобрен к применению в 1999 г. на основании испытаний, показавших его способность снижать уровень гликемии и гликированного гемоглобина. Однако эти исследования не обладали достаточной мощностью, чтобы продемонстрировать эффективность препарата в отношении сосудистых осложнений диабета, в том числе его влияния на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. S.E.Nissen и K.Wolski (Клиника Кливленда, США) выполнили мета-анализ до- и послемаркетинговых испытаний розиглитазона, а также 2 крупных рандомизированных проспективных исследований (DREAM* и ADOPT) с целью установления его влияния на риск инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от сердечно-сосудистой причины.

Методы и ход исследования.

В результате поиска опубликованных литературных источников, данных базы веб-сайта Управления по пищевым продуктам и лекарствам США (FDA) и регистра клинических испытаний производителя препарата авторы отобрали 42 испытания. Критериями для включения в мета-анализ были: продолжительность исследования более 24 недель, использование контрольной группы больных, не получавших розиглитазон, публикацию данных о случаях ИМ и сердечно-сосудистой смертности. Поскольку авторам были доступны только сводные данные публикаций, а не время до наступления события, оба клинических исхода могли развиться у одного пациента. Поэтому случаи ИМ и смерти от сердечно-сосудистой причины анализировались раздельно. С учетом малого числа исходов во многих испытаниях отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) были рассчитаны методом Пето (Peto).

Результаты.

Всего в отобранные испытания вошли 15 560 пациентов рандомизированных в группу розиглитазона и 12 283 больных из группы сравнения (плацебо или другого противодиабетического лечения). Средний возраст популяции составил 56,1 года в группе розиглитазона и 56,9 года в контроле. Чуть больше половины участников были мужского пола. Диабет был компенсирован относительно плохо: уровень гликогемоглобина составил 8,2% в обеих группах. Во всех испытаниях зарегистрировано 86 случаев ИМ в группе розиглитазона против 72 в контроле (ОШ 1,43; 95% ДИ 1,03–1,98; р=0,03) и соответственно 39 против 22 смертей от сердечно-сосудистых причин (ОШ 1,64; 95% ДИ 0,98–2,74; р=0,06). При этом ОШ развития ИМ в небольших и краткосрочных испытаниях при приеме розиглитазона составило 1,45 (р=0,15), в длительных испытаниях DREAM и ADOPT – соответственно 1,65 (р=0,22) и 1,33 (р=0,27). Риск смерти от сердечно-сосудистой причины в небольших испытаниях был выше в группе розиглитазона (ОШ 2,40; р=0,02) и недостоверен в крупных испытаниях (в DREAM ОШ – 1,20; р=0,67; в ADOPT ОШ – 0,80; р=0,78). При анализе в зависимости от препарата сравнения (плацебо, метформин, производные сульфонилмочевины, инсулин) ОШ развития ИМ и сердечно-сосудистой смерти в группе розиглитазона всегда превышало 1,0, хотя и не достигало статистической достоверности. Незапланированный анализ общей смертности не показал значимых межгрупповых различий (ОШ 1,18; 95% ДИ 0,89–1,55; р=0,24).

Выводы.

В мета-анализе доступных испытаний противодиабетическая терапия розиглитазоном была связана с достоверным увеличением риска развития ИМ и риском смерти от сердечно-сосудистой причины пограничной достоверности. При этом замечают исследователи, сходное увеличение ОШ в группе розиглитазона в сравнении с плацебо и другими сахароснижающими средствами наводит на мысль о том, что полученные результаты не связаны с протективным эффектом какого-либо препарата сравнения. Тем не менее, замечают авторы публикации, их анализ не был основан на индивидуальных данных участников испытаний. Ученые призывают производителя и FDA открыть доступ к первоисточникам для внешнего академического центра для проведения более точной оценки риска применения розиглитазона. До тех пор пациенты и врачи должны учитывать потенциальный риск сердечно-сосудистых осложнений при лечении диабета типа 2 этим препаратом, заключают авторы мета-анализа.

Источник.

Nissen S.E., Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med 2007;356

Розиглитазон (роглит) опасен ... особенно для пожилых

Применение розиглитазона у пожилых пациентов сахарным диабетом сопровождается высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В последнее время появились сообщения о том, что тиазолидиндионы (ТЗД) розиглитазон и пиоглитазон увеличивают риск застойной сердечной недостаточности (ЗСН) и инфаркта миокарда (ИМ)*. Тем не менее, ввиду недостаточной доказательной базы комитет US FDA высказался против снятия розиглитазона с рынка (ссылка), хотя и ввел в противопоказания применение ТЗД у лиц с анамнезом ЗСН (ссылка). Поскольку безопасность использования ТЗД в реальной клинической практике, особенно у пациентов пожилого возраста, не установлена, канадские ученые провели большое популяционное исследование типа «случай – контроль» для оценки связи между терапией ТЗД и основными сердечно-сосудистыми событиями.

Методы и ход исследования.

Ретроспективное когортное исследование было выполнено с использованием медицинских баз данных провинции Онтарио, в которой проживает более 12 млн. жителей, в том числе 1 457 408 лиц в возрасте 66 лет и старше. В исследование включались больные сахарным диабетом (СД), которым с апреля 2002 г. по март 2005 г. был назначен, по крайней мере, один пероральный сахароснижающий препарат. Пациенты, получавшие инсулин до намеченного времени начала исследования, из анализа исключались. Первичным исходом исследования была первая госпитализация по поводу ЗСН. Вторичными исходами служили ИМ и общая смертность. Клинические события были прослежены до 31 марта 2006 г. Риск основных событий оценивался среди больных, получавших ТЗД и другие сахароснижающие препараты, после сопоставления каждого «случая» 5 соответствующим (по возрасту, полу, длительности СД и анамнезу сердечно-сосудистых заболеваний) «контролям».

Результаты.

Всего было выявлено 159 026 пациентов СД, получавших пероральные сахароснижающие препараты. Средний возраст участников составил 74,7 года, средний срок наблюдения – 3,8 лет. За этот срок отмечено 12 491 (7,9%) госпитализация по поводу ЗСН, 12 578 (7,9%) случаев ИМ и 30 265 (19%) смертей. В сравнении с остальными сахароснижающими средствами монотерапия ТЗД была связана с повышенным риском ЗСН (78 случаев; отношение частот [rate ratio] – 1,60; р<0,001), ИМ (65 случаев; отношение частот – 1,40; р=0,02) и смерти (102 случая; отношение частот – 1,29; р=0,03). Применение ТЗД в составе комбинированной терапии также сопровождалось риском ЗСН (508 случаев; отношение частот – 1,31; р<0,001) и общей смертности (497 случаев; отношение частот – 1,24; р<0,001), но не ИМ (404 случая; отношение частот – 0,96; р=0,49). Повышенный сердечно-сосудистый риск был, прежде всего, связан с приемом розиглитазона, поскольку очень немного больных принимали пиоглитазон. Монотерапия розиглитазоном достоверно увеличивала частоту ЗСН (на 43%), ИМ (на 76%) и общей смерти (на 47%). Статистически значимая связь между развитием ЗСН и монотерапией ТЗД (отношение частот – 1,70) и ТЗД в составе комбинированного лечения (отношение частот – 1,35) отмечена даже у лиц без анамнеза ЗСН. В сравнении с ТЗД монотерапия метформином или производными сульфонилмочевины не приводила к повышенному риску ЗСН (отношение частот – 0,96; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,91–1,02) и ИМ (отношение частот – 1,00; 95% ДИ – 0,95–1,05), но сопровождалась меньшей общей смертностью (отношение частот – 0,54; 95% ДИ – 0,52 – 0,56; р<0,001).

Выводы.

В данном ретроспективном популяционном исследовании применение ТЗД, прежде всего розиглитазона, у больных СД престарелого возраста было связано с достоверно повышенным риском развития ЗСН, ИМ и общей смертности в сравнении с другими видами сахароснижающей терапии. Авторы рассчитали, что лечение ТЗД в течение 4 лет 34 пациентов приведет к развитию одного случая ЗСН, 26 пациентов – одного ИМ и 22 пациентов – одной смерти. Полученные результаты подтверждают данные недавних клинических испытаний о том, что риск применения ТЗД может перевешивать их пользу даже у лиц без явной сердечно-сосудистой патологии. Необходимы дальнейшие исследования для оценки риска/эффективности ТЗД в целом и выяснения вопроса, связан ли сердечно-сосудистый риск с класс-эффектом или он специфичен для розиглитазона. До тех пор, решение о назначении ТЗД должно приниматься индивидуально с оценкой возможной пользы и вреда такой терапии, особенно у пациентов пожилого возраста, заключают авторы публикации.

Источник.

Lipscombe L.L., Gomes T., Lévesque L.E. et al. Thiazolidinediones and Cardiovascular Outcomes in Older Patients With Diabetes. JAMA. December 12, 2007;298(22):2634-2643

Повышенный сердечно-сосудистый риск и розиглитазон

Как связан прием пероральных сахароснижающих препаратов с долгосрочным риском сердечно-сосудистых осложнений? Данные мета-анализа контролируемых испытаний.
Несмотря на широкое использование пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП) для терапии сахарного диабета (СД) 2 типа, остается не ясным, как различные представители этой группы влияют на долгосрочный риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий и общей смертности. Для ответа на этот вопрос американские ученые выполнили систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) ПСП: производных сульфонилмочевины 2-й генерации (СМ), бигуанидов, тиазолидиндионов и меглитинидов (meglitinides). Авторы предположили, что исходя из сопоставимого влияния на уровень гликогемоглобина (HbA1c) новые ПСП (тиазолидиндионы и меглитиниды) будут оказывать такой же эффект на сердечно-сосудистые исходы как более старые средства (метформин и производные СМ).

Методы и ход исследования.

Поиск РКИ был выполнен в MEDLINE, EMBASE и Кокрановском центральном регистре контролируемых испытаний. Включались РКИ, проведенные у взрослых больных СД 2 типа и опубликованные до января 2006 г. Исключались исследования, оценивавшие комбинации трех и более ПСП, использовавшие производные СМ первой генерации и ингибиторы α-глюкозидазы, не доложившие о частоте общей смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости (прежде всего, инфаркта миокарда и инсульта) и смертности, с периодом наблюдения менее 3 месяцев и с количеством участников менее 40. Мета-анализ был выполнен для сравнений между группами, изученными, по крайней мере, в 4 относительно однородных РКИ. Сравнивались следующие вмешательства: метформин против любого ПСП или плацебо/диеты; метформин против производного СМ, комбинированного с метформином; производное СМ против любой другой терапии; производное СМ против производного СМ в комбинации с метформином; розиглитазон против любой терапии; розиглитазон плюс метформин против метформина; пиоглитазон против любой терапии; меглитиниды против любой терапии. Результаты представлены в виде отношения шансов (ОШ) с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ).

Результаты.

Отобрано 40 РКИ, большинство из которых было проведено в США или Великобритании. Средний возраст участников варьировал от 52 до 69 лет, исходный уровень HbA1c – от 6,2% (в крупном и самом продолжительном испытании UKPDS) до 10,2% в 2 небольших РКИ. В 27 исследованиях длительность наблюдения была менее 1 года. 28 РКИ были проведены при поддержке фармакологических компаний. В большинстве исследований сердечно-сосудистые исходы были доложены как побочные события, т.е. не были первичными или вторичными конечными точками, за исключением PROactive Study (2005) и UKPDS (1998). Наиболее надежным оказался анализ сравнений метформина с другим ПСП или плацебо/диетой. По данным 9 РКИ (n=13 046) в группе метформина отмечен тренд к меньшей общей смертности (ОШ – 0,81; 95% ДИ 0,60–1,08); по данным 7 РКИ (n=11 986) – также недостоверно меньшая сердечно-сосудистая заболеваемость (ОШ – 0,85; 95% ДИ 0,69–1,05). Но по результатам 6 РКИ (n=11 385) терапия метформином сопровождалась достоверно меньшей сердечно-сосудистой смертностью (ОШ – 0,74; 95% ДИ 0,62–0,89). Авторам не удалось обнаружить других статистически значимых ассоциаций для других ПСП в отношении изучаемых событий. Поскольку испытание UKPDS оказало наибольшее влияние на анализ эффективности производных СМ (ОШ сердечно-сосудистой заболеваемости – 0,89; 95% ДИ 0,71–1,11), ученые провели анализ с исключением данных этого РКИ. Тем не менее, результаты остались недостоверными, а ДИ стал значительно шире (ОШ – 0,72; 95% ДИ 0,41–1,28), демонстрируя существенное расхождение результатов остальных исследований. Такой же анализ был выполнен с учетом испытания PROactive Study, внесшего наибольший вклад в анализ эффективности пиоглитазона (ОШ сердечно-сосудистой заболеваемости – 0,88; 95% ДИ 0,78–1,00). Исключение этого РКИ не изменило достоверности объединенных данных, напротив, сделало их более неопределенными (ОШ – 0,86; 95% ДИ 0,57–1,31). Единственным ПСП, терапия которым сопровождалась повышенным сердечно-сосудистым риском (ОШ > 1,0), оказался розиглитазон. Тем не менее, ни одно из рассчитанных ОШ не оказалось статистически значимым: ОШ сердечно-сосудистой заболеваемости – 1,68 (95% ДИ 0,92–3,06); ОШ сердечно-сосудистой смертности – 1,03 (95% ДИ 0,30–3,53); ОШ общей смертности – 1,21 (95% ДИ 0,39–3,77) – возможно из-за небольшой мощности и небольшого числа проведенных исследований.

Выводы.

Согласно результатам данного мета-анализа можно предположить, что в сравнении с другими ПСП метформин оказывает умеренный дополнительный кардиопротективный эффект. Напротив, использование розиглитазона, возможно, сопровождается повышенным сердечно-сосудистым риском, который, однако, не достиг статистической значимости. Для того чтобы дать определенное заключение о клинической эффективности и риске ПСП, необходимо проведение крупных и долгосрочных клинических исследований с запланированными твердыми конечными точками сердечно-сосудистых событий, заключают авторы публикации.

Источник.

Selvin E., Bolen S., Yeh H.-C. et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review. Arch Intern Med. October 27,2008;168(19):2070-2080

Метформин не вредит больным

Из сахароснижающих препаратов только метформин не наносит вреда больным с сердечной недостаточностью. Данные мета-анализа контролируемых исследований.
Сахарный диабет (СД) связан с риском развития сердечной недостаточности (СН), увеличивающимся на 10–15% на каждый процент повышения гликированного гемоглобина. С другой стороны, у 25–40% больных СН имеется СД, который значительно ухудшает прогноз пациентов. Однако с помощью каких сахароснижающих препаратов лучше достигать оптимальный гипогликемический контроль у больных СД при наличии СН не установлено. Канадские ученые провели систематический обзор литературы и выполнили мета-анализ данных для оценки связи между противодиабетической терапией и клиническими исходами (заболеваемостью и смертностью) у больных СД с СН.
Методы и ход исследования. В результате поиска в основных электронных базах данных (Medline, Health-STAR, Embase, Кокрановском Центральном Регистре Контролируемых испытаний и др.) отбирались публикации результатов исследований (когортных и рандомизированных), которые оценивали связь между противодиабетическими препаратами и клиническими исходами (госпитализациями и смертностью) у пациентов, имеющих СД и СН.

Результаты.

Обнаружено 8 исследований, в 3 из которых было более 2 групп сравнения. В 4 исследованиях сравнивался эффект инсулина, в 3 – метформина, в 4 – тиазолидиндионов, и в 2 – производных сульфонилмочевины с другими сахароснижающими препаратами. Не обнаружено исследований, оценивавших у больных СН эффективность ингибиторов α-гликозидазы (акарбозы и меглитола [meglitol)] и средств, усиливающих секрецию инсулина, отличных от производных сульфонилмочевины (репаглинида [repaglinide] и натеглинида [nateglinide]). В испытании SAVE эффективность инсулина оценена у 496 пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда (ИМ). После многофакторной поправки применение инсулина (n=168) в сравнении с диетой, сульфонилмочевиной или метформином (n=328) было связано с повышенным риском общей смертности (отношение рисков [ОР] – 1,66; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,20–2,31) и сердечно-сосудистой заболеваемости (госпитализации по поводу СН или ИМ, выписка ингибиторов АПФ) и смертности (ОР – 1,38; 95% ДИ 1,06–1,80). В испытании CHARM в группе инсулина (n=706) в сравнении с группой пероральной терапии (n=1454) отмечен больший риск общей смертности (ОР без поправок на диету и сахароснижающие препараты – 1,25; 95% ДИ 1,03–1,51) и сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций по поводу СН (ОР – 1,55; 95% ДИ 1,29–1,86). В небольшом университетском исследовании инсулин (n=43) в сравнении с пероральными средствами (n=89) также приводил к большему риску общей смертности (в течение 1 года ОР – 3,42; 95% ДИ 1,40–8,37; в течение 2 лет ОР – 2,20; 95% ДИ 0,96–5,03). Только в ретроспективном исследовании, проведенном среди 16 417 участников «Медикэр» (действующая с 1965 г. в США федеральная программа льготного медицинского страхования), не выявлено связи между инсулинотерапией и смертностью в сравнении с пероральной терапией (ОР с поправками – 0,96; 95% ДИ 0,88–1,05). Авторы обзора не могут исключить, что инсулинотерапия проводилась более тяжелым пациентам, и поэтому как таковая может быть не связанной с повышенным риском неблагоприятного прогноза. Применение метформина ассоциировалось с достоверным снижением общей смертности в сравнении с инсулином и другими противодиабетическими препаратами в «Медикэр» (n=12 069) (ОР – 0,86; 95% ДИ 0,78–0,97) и в ретроспективном анализе (n=1833) в сравнении с сульфонилмочевиной (ОР – 0,66; 95% ДИ 0,44–0,97 за 1 год и ОР – 0,70; 95% ДИ 0,54–0,91 за 2,5 года). В третьем исследовании (n=2875) отмечен тренд в пользу метформина в сравнении с другими пероральными сахароснижающими средствами (ОР – 0,92; 95% ДИ 0,72–1,18). Терапия метформином не сопровождалась увеличенным риском госпитализаций по любой причине и по причине СН. Более того, объединенные данные 2 исследований, оценивавших частоту госпитализаций в течение 1 года, показали возможную профилактическую пользу метформина (ОР – 0,85; 95% ДИ 0,76–0,95). При объединении 4 исследований тиазолидиндионов их прием сопровождался снижением риска общей смертности (ОР – 0,83; 95% ДИ 0,71–0,97), но при наличии умеренной гетерогенности данных между исследованиями (I2=52%; р=0,10). Однако этот класс препаратов приводил к увеличению риска госпитализаций по поводу СН в сравнении с другими препаратами (ОР – 1,13; 95% ДИ 1,04–1,22) без гетерогенности между исследованиями (I2=0%; р=0,004). Хотя во многих исследованиях производные сульфонилмочевины включались в группы сравнения, только 2 работы формально оценивали независимое влияние этих препаратов на смертность и заболеваемость. В одном, отмеченном выше исследовании, сравнившем сульфонилмочевину с метформином, отмечено преимущество последнего в снижении общей смертности. В другом исследовании в группе производных сульфонилмочевины (n=8145) в сравнении с другими сахароснижающими препаратами (n=8272) повышенного риска смерти в течение 1 года не выявлено (ОР – 0,99; 95% ДИ 0,91–1,08).

Выводы.

Имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что только метформин не связан с неблагоприятными исходами у больных СД и СН. Однако, подчеркивают авторы систематического обзора, анализируемые данные были получены в основном из обсервационных исследований и только из одного рандомизированного испытания, поэтому влияние различных вмешивающихся факторов не могло быть полностью прослежено. Учитывая рост популяции больных СД и СН, назрела необходимость в проведении специального, желательно рандомизированного, испытания для выявления оптимальной противодиабетической терапии у пациентов с СН и СД как в отношении контроля гликемии, так и во влиянии на заболеваемость и смертность, заключают авторы публикации.

Источник.

Eurich D.T., McAlister F.A., Blackburn D.F. et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ. September 8, 2007;335;497

Лекарства повышают смертность больных диабетом!

Национальный Институт Сердца, Легких и Крови (National Heart, Lung, and Blood Institute; NHLBI) выпустил пресс-релиз, в котором заявил о досрочном прекращении ветви интенсивного гликемического контроля текущего североамериканского испытания ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [1]. В 77 центрах США и Канады в это рандомизированное испытание был включен 10251 пациент с сахарным диабетом 2 типа в возрасте от 40 до 82 лет при наличии не менее 2 факторов сердечно-сосудистого риска или уже имеющейся сердечно-сосудистой патологии [2]. Цель испытания – оценка эффективности терапии, направленной на интенсивный контроль гликемии и артериального давления, а также на повышение холестерина липопротеидов высокой плотности и снижение триглицеридов. Первичная конечная точка – развитие первого основного сердечно-сосудистого события, в частности смерти от сердечно-сосудистой причины, нефатального инфаркта миокарда и инсульта. 5128 участников получали сахароснижающую терапию препаратами, одобренными FDA, для достижения целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) <6,0%. 5123 пациента получали стандартное лечение с поддержанием HbA1c на уровне 7,0–7,9%. В соответствии с дизайном 2×2 в каждой группе участники также разделялись на прием фибрата в дополнение к статину против монотерапии статином (Lipid Trial) и на применение более интенсивной гипотензивной терапии с целевым уровнем систолического АД < 120 мм рт. ст. против целевого уровня АД < 140 мм рт. ст. (Blood Pressure Trial). Запланированный срок окончания испытания – июнь 2009 г.; продолжительность периода наблюдения – от 4 до 8 лет (в среднем – 5,6 года). После того, как промежуточный анализ показал большую смертность среди участников интенсивного контроля гликемии (257 случаев против 203 в группе стандартной терапии; разница – 3 смерти на 1000 пациентов в год), Комитет по Мониторингу Данных и Безопасности рекомендовал перевод всех участников на менее интенсивную гипогликемическую терапию. Предварительный анализ не смог выявить достоверной связи увеличенной смертности с каким-либо конкретным сахароснижающим препаратом (в том числе, с розиглитазоном) или их комбинацией. Испытания эффективности более интенсивной липидснижающей и гипотензивной терапии продолжаются. «Хотя мы остановили эту часть испытания, все его участники будут продолжать менее интенсивную стандартную терапию. Кроме того, мы продолжим контролировать здоровье всех пациентов, выяснять основные причины обнаруженных фактов и продолжать другие важные исследования в пределах ACCORD», – заявила Elizabeth G. Nabel, директор NHLBI. По этому поводу директор Отделения Диабета, Эндокринологии и Метаболических Заболеваний Национального Института Диабета, Питания Заболеваний Почек Judith Fradkin сказала: «Хотя данные, полученные в испытании ACCORD, являются важными, это не должно повлиять на терапию большинства больных с диабетом 2 типа, поскольку в настоящее время мало пациентов с диабетом и высоким сердечно-сосудистым риском получают столь интенсивное лечение, которое тестировалось в этом испытании. Пациенты с диабетом никогда не должны изменять их лечебный план и целевые уровни терапии без консультации с лечащим врачом».

Источники.

Пресс-релиз NHLBI: For Safety, NHLBI Changes Intensive Blood Sugar Treatment Strategy in Clinical Trial of Diabetes and Cardiovascular Disease. February 6, 2008

Рофекоксиб убивает!

В ряде исследований установлено, что терапия селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых событий*. В частности, по этой причине испытание APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), посвященное оценке эффективности рофекоксиба (виокса) в профилактике развития аденоматозных полипов толстого кишечника, было остановлено досрочно, а препарат был отозван с рынка. После публикации результатов APPROVe был высказан ряд критических замечаний в связи с отсутствием данных о долгосрочном наблюдении. В номере the Lancet за 15 ноября 2008 г. были опубликованы результаты такого наблюдения.

Методы и ход исследования.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание APPROVe было проведено в 108 центрах различных стран различных регионов мира. Включались пациенты в возрасте 40 лет и старше, у которых в течение предшествующих 12 недель при колоноскопии было проведено удаление всех (одной или более) больших аденом толстой кишки. Исключались больные с показаниями к хроническому лечению нестероидными противовоспалительными препаратами, неконтролируемой артериальной гипертензией, с симптомами стенокардии или застойной сердечной недостаточности при минимальных нагрузках, анамнезом инфаркта миокарда (ИМ), процедур реваскуляризации миокарда за предшествующий год, инсульта за предшествующие 2 года. В 2000–2001 гг. после вводного 6-недельного простого слепого плацебо-периода оценки приверженности участников терапии 2587 пациентов были рандомизированы на двойной слепой прием рофекоксиба (25 мг в сутки) или плацебо в течение 3 лет. Частота вновь развившихся аденом кишечника оценивалась при колоноскопии, проводимой ежегодно. Нежелательные побочные явления регистрировались во время испытания и через 14 суток после прекращения приема препаратов. Сердечно-сосудистые события в течение 1 года после прекращения испытания на систематической основе не фиксировались, однако все серьезные побочные явления отмечались. Внешние независимые комитеты (управляющий испытанием и наблюдающий за безопасностью), неосведомленные о группе рандомизации, оценили все долгосрочные серьезные сердечно-сосудистые события: смерть и тромботические сосудистые осложнения (ИМ, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, инсульт, периферические артериальные и венозные тромбозы, легочные эмболии). Основное внимание в данном анализе было уделено комбинации нефатального ИМ, нефатального инсульта, смерти от сердечно-сосудистой, геморрагической или неустановленной причины (т.н. конечной точки Сотрудничества Антитромбоцитарных Исследователей – Antiplatelet Trialists’ Collaboration [APTC]).

Результаты.

Испытание было остановлено 30 сентября 2004 г. за 2 месяца до его запланированного окончания. К этому моменту на лечении оставались 73 (6%) пациента группы рофекоксиба и 76 (6%) больных группы плацебо. Исходные характеристики групп рофекоксиба (n=1287) и плацебо (n=1300) были сопоставимы: средний возраст – 59,4 года, мужчины – 62%, белокожие – 84%, принимавшие аспирин в низкой дозе – 17%, получавшие антигипертензивную терапию – 30%, имевшие высокий сердечно-сосудистый риск (анамнез симптомного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания или наличие не менее двух следующих факторов риска: артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, сахарного диабета и курения) – 30% и 26% соответственно. Длительное наблюдение после прекращения приема препарата изучения удалось выполнить у 1074 (83%) участников группы активной терапии и у 1092 (84%) участников группы контроля для прослеживания всех сердечно-сосудистых событий, у 96% и 95% пациентов соответственно – для прослеживания смертности. Среднее время наблюдения для оценки сердечно-сосудистого риска после рандомизации составило 1600 суток в каждой группе, после отмены препаратов – 550 и 537 суток в группе рофекоксиба и плацебо соответственно. За время испытания (плюс 14 суток после его прекращения) относительный риск (ОР) тромботических событий в группе рофекоксиба в сравнении с контролем составил 1,89 (95% доверительный интервал 1,18–3,04), ОР для событий APTC – 2,12 (1,2–3,74). Анализ длительного наблюдения после прекращения испытания продемонстрировал сходный сердечно-сосудистый риск по подтвержденным тромботическим событиям после рандомизации (76 случаев в группе рофекоксиба против 46 пациентов в группе плацебо; ОР – 1,70; 1,18–2,46) и по конечной точке APTC после рандомизации (59 против 34 случаев соответственно; ОР – 1,79; 1,17–2,73; р=0,006). Коррекция на пол, возраст, прием аспирина, исходный сердечно-сосудистый риск не изменил результатов (ОР – 1,72; 1,13–2,62). При этом риск ИМ составил 1,94 (1,09–3,34), риск инсульта – 2,17 (0,98–4,80). После прекращения терапии было зарегистрировано 32 события APTC в группе рофекоксиба против 20 событий в контроле: корригированный ОР – 1,41 (0,77–2,59). В том числе в течение первого года после испытания был отмечен явный тренд вреда в группе рофекоксиба: 23 события против 12 в контроле (ОР – 1,95; 0,97–3,93). После первого года наблюдения частота событий в группах была одинаковой: 9 и 8 случаев (ОР – 0,92; 0,35–2,40). Участники, рандомизированные на рофекоксиб, имели повышенный риск сердечно-сосудистых событий во всех проанализированных подгруппах. Однако из-за малого числа конечных точек межгрупповые различия не достигли статистической значимости. В целом сердечно-сосудистый риск рофекоксиба был выше среди участников с классическими факторами сердечно-сосудистого риска, особенно при сахарном диабете.

Выводы.

По данным испытания APPROVe, использование рофекоксиба сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых тромботических событий, который сохраняется еще в течение года после прекращения терапии. Ингибиторы ЦОГ-2 являются эффективными аналгетическими и противовоспалительными препаратами, к тому же снижающими риск колоректального рака. Однако возможность их применения должно тщательно взвешиваться в конкретной клинической ситуации с учетом доказанного и возможного сердечно-сосудистого риска, заключают авторы публикации.

Источник.

Baron J.A, Sandler R.S, Bresalier R.S. et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial. Lancet. November 15, 2008; 372: 1756–64

Теги: ACCORD Метформин Петрунин Препараты Симптомы


   
  2006 - 2009 © Все права принадлежат доктору Петрунину Д.Г. - запрещено копировать, публично распространять или использовать материалы, представленные на этом сайте, касающиеся: сахарного диабета второго типа, сахарного диабета первого типа, юношеского сахарного диабета, диабета пожилых, инсулина, врачей специалистов, уровня сахара в крови, лечения, NIDDM, IDDM - без предварительного получения от доктора Петрунина Д.Г четкого разрешения в письменном виде. Адрес официального интернет ресурса клиники доктора Петрунина Д.Г. http://www.ex-diabetic.com